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化工原料三甲基氯硅烷[(

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请问:严密化工中什么是

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C-6位TMS庇护基挑选性脱除及其正在α-半乳糖神经

  C-6位TMS保护基选择性脱除及其在α-半乳糖神经酰胺合成中应用.pdf

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  r J Jllll lllflJ fllllIIJ g二鱼焦!丛墨堡望基煎选搔性邀险区甚 .查垡二坐乳撞独经酰膣企盛生鲍应用. 论文作者签名: 指导教师签名: 论文评阅人1: 评阅人2: 评阅人3: 评阅人4: 评阅人5: 答辩委员会主席: 委员1: 委员2: 委员3: 委员4: 委员5: 答辩日期: !塾旦£宝giQ墨星!££!煦曼££墅Q∑墨!Q!!塾竺≤苎:!△鱼量卫!Q!曼£!i卫2g£Q坠卫垒!乜£i也垒!! andits inthe of .positions applicationsynthesis ⑧ Author’S signature: Supervisor’S signature: ExternalReviewers: Committee Examining Chairperson: CommitteeMembers: Examining Dateoforaldefence: 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。据我所知,除了文中特别加以标注和致谢的地方外,论文中不包含其 他人已经发表或撰写过的研究成果,也不包含为获得逝塑太堂或其他教育机 构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献 均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者签名:僻 签字R期:加J≥年雩月厂如 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解堑塑太堂有关保留、使用学位论文的规定, 有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘,允许论文被查阅和 借阅。本人授权堑堑太堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库 进行检索,可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 (保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名: 影霞豕 导师签名: 夺凌包钟 签字日期:如I弓年名月J2只 签字同期:加1;年弓月J≥日 学位论文作者毕业后去向: 工作单位: 电话: 通讯地址: 邮编: 知识产权保护声明 本人郑重声明:我所提交答辩的学位论文,是本人在导师指导 下完成的成果,该成果属于浙江大学理学院化学系,受国家知识产 权法保护。在学期间与毕业后以任何形式公开发表论文或申请专利, 均需由导师作为通讯联系人,未经导师的书面许可,本人不得以任 何方式,以任何其它单位作全部和局部署名公布学位论文成果。本 人完全意识到本声明的法律责任由本人承担。 学位论文作者签名书眩象 日期:沙)≥年 弓月 f羔日 浙江大学硕士学位论文 日录 目录 目录…………………………………………………………………………………………………………………I 摘要………………………………………………………………………………………………………………IlI Abstract……………………………………………………………………………………………………………V 第1章绪沦……………………………………………………………………………l 1.1糖的生物学意义……………………………………………………………。l 1.1.1糖在细胞间生物信号的传递………………………………………l 1.1.2糖的生理效应……………………………………………………….2 1.1.3糖的药物化学………………………………………………………2 1.2糖的羟基保护及保护策略…………………………………………………3 1.2.1永久性保护基………………………………………………………4 1.2.2临时性保护基………………………………………………………6 1.3糖的区域选择性保护策略…………………………………………………8 1.3.1选择性保护…………………………………………………………8 1.3.2选择性脱保护………………………………………………………11 1.4硅醚保护基的选择性脱保护……………………………………………。16 1.4.1硅醚保护基的稳定性及脱保护的影响因素……………………。17 1.4.2在酸性条件下的选择性脱保护…………………………………。18 l 1.4.3在碱性条件下的选择性脱保护…………………………………。2 1.5n.半乳糖神经酰胺的研究进展……………………………………………22 1.5.1旺.半乳糖神经酰胺的化学修饰及免疫活性………………………22 1.5.2旺.半乳糖神经酰胺的合成进展……………………………………24 第2章C.6位三甲基硅基的选择性脱除……………………………………………29 2.1前言………………………………………………………………………………………………..29 2.2实验部分……………………………………………………………………30 2.2.1主要仪器设备及试剂……………………………………………。30 2.2.2实验过程…………………………………………………………。32 2.2.3目标化合物的谱图数据……………………………………………38 浙江人学硕l:学位论文 2.3结果与讨论…………………………………………………………………43 2.3.1不同的铵盐对反应的影响………………………………………..43 2.3.2不同溶剂对反应的影响…………………………………………..44 2.3.3乙酸铵的用量和温度对反应的影响……………………………..44 2.3.4底物的普适性研究…………………………………………………45 2.4本章小结…………………………………………………………………..47 第3章仉.半乳糖神经酰胺中间体的合成…………………………………………..49 3.1前言………………………………………………………………………………………………。49 l 3.2实验部分…………………………………………………………………..5 l 3.2.1主要仪器设备及试剂……………………………………………。5 3.2.2实验过程…………………………………………………………..52 3.2.3目标化合物的谱图数据…………………………………………。54 3.2结果与讨论…………………………………………………………………55 3.3本章小结…………………………………………………………………。57 附录合成化合物光谱数据……………………………………………………59 参考文献………………………………………………………………………………73 攻读硕士学位期间主要的研究成果………………………………………………..79 至《谢………………………………………………………………………………………………………………8l II 浙江人学硕士学位论文 摘要 摘要 糖化学和糖生物学是当前重要的科研领域之一。糖、糖缀合物在生命活动中 发挥着重要的作用。由于糖具有多羟基特性,使得其结构具有复杂性和不均一性, 因而很难从生物体内分离得到纯净的单一组分用于生物学研究,化学合成则成为 一种有效的途径。本论文以全三甲基硅基保护的糖为前体,提出了一种选择性脱 除C.6位三甲基硅基保护基的新策略;以全三甲基硅基保护的植物鞘氨醇为底物, 高效的完成了半乳糖神经酰胺的合成。 1.C.6位三甲基硅基保护基的选择性脱除 (1)以全三甲基硅基保护的半乳糖为底物,在乙酸铵的作用下选择性脱除三甲 基硅基保护基。以此反应作为模板反应,研究了溶剂(石油醚、乙酸乙酯、二氯甲 烷、丙酮、甲醇、乙醇和DMF)、反应温度、乙酸铵和底物的摩尔比对反应的影 响。通过正交试验,当乙酸铵为2.0equiv、二氯甲烷/甲醇的体积比为l/l时,在 常温下即可高产率、高选择性地获得目标产物。该方法具有反应条件温和、区域 选择性高、产率高和后处理简单等优点。 (2)在(1)所述反应条件下,扩展了一系列的底物(全三甲基硅基保护基保护的 单糖,二糖和单糖衍生物),结果表明该策略具有较强的普适性,不受甲基、苯基、 苄基等基团的影响。 (3)半乳糖和半乳糖苷的C-6位羟基经乙酰基,三氯乙酰亚胺保护后,在(1) 所述反应条件下,其他位三甲基硅基未发牛脱除。 2.Ⅱ.半乳糖神经酰胺中间体的高效合成 (1)全三甲基硅基保护的植物鞘氨醇(9a)在乙酸铵的作用下选择性脱除伯位三 甲基硅基,高产率得到9b。 (2)首次以9b为糖基化受体,以全三甲基硅基保护的碘代半乳糖为给体,“一 锅法高立体选择性的得到关键中间体10,具有简洁、高效、经济等优点。 关键词:碳水化合物,区域选择性,三甲基硅基,糖苷,保护基,半乳糖神经酰 胺 IH 浙江大学硕}:学位论文 IV 浙江大学硕士学位论文 Abstract and havereceivedmuchattentioninrecent Carbohydratechemistry glycobiology and an roleoflifeactivities.As years.Carbohydrateglycoconjugatesplay important the characteristicsof structureis and polyhydroxy carbohydrate,itsverycomplex thusit is to heterogeneous,and difficult fromthe for very separate livingbody research.Chemicalmethodcansolvethis this biological synthesis problem.Inthesis, we anew of selectiveremovalofthe proposedstrategy atC一6 from inthe of group position per-O-trimethylsilylatedsugars presence ammoniumacetate.The wassuccessfulextendedto the technology sphingosine,and O—TMSwasremovedin toafforduseful for primary good 9b,a intermediatethe yield of a·GalCer. preparation 1.Theselectiveremovalof O-TMS atC一6 protectinggroup position amodel wastreatedwith (1)As ammoniumacetate the of andreactionsolventatdifferent varyingquantitycatalyst wasobserved thattheuseof2.0 of inco—solventof temperature.It NH40Ac equivalent and 2 CH2C12 in to CH30H(v/v1/1)atr.t.give6-detrimethylsilylatedgalactose good excellent method several suchasmildreaction yield.This provided advantages and convenient conditions,highregioselectivity,high yields post-processing. thereactionconditions was extendedto (2)In of(1),thismethodology monosaccharidesanddisacchafides. per-O-trimethylsilylated thefreeC一6 ofthe and (3)After hydroxyl galaetosegalactosideprotectedbyacetyl and weretreatedwithammonium therewasno trichloroacetonitrile,they acetate,but detectedTLC. product by 2.efficient of intermediates synthesis a-galactosylceramide O-TMS of (1)theprimary protecting groupper—O-trimethylsilylatedphyto— removedinthe ofammoniumacetatein sphingosine(9a)was selectively presence toafford9b. highyield iodidewas withactivated (2)per-O-trimethylsilylated a-galactosyl coupled are removed sphingosineacceptors(9b),the silylgroupsreadily uponmethanolysis. Thisthree accesstoan step,one-potsynthetic platformprovidesrapid important V 浙江大学硕一I:学位论文 moleculeof a—galactosylceramideintermediates(10). Keywords:carbohydrates, glycosides, protectinggroups VI 浙江大学硕ri:学位论文 绪论 第1章绪论 1.1糖的生物学意义 糖是除蛋白质和核酸之外的又一类重要的生命物质,20世纪90年代诞生的 糖牛物学被称之为“生物化学最后的巨大前沿之一。虽然对糖类的研究已有百 多年的历史,但是人们对糖的认识远远落后于对蛋白质和核酸的认识,其中最主 要的一个原因就是糖的结构较蛋白质和核酸更复杂。蛋白质和核酸是分别通过酰 胺酞键和磷酸二酯键连接而成的线性分子;而糖是通过糖苷键相连,且有a、p 两种构型之分,同时糖链结构还受糖基种类、连接位置和顺序的影响。一般糖都 有分支,因此给糖的分离提纯、结构鉴定和化学合成带来了很大的困难。但自20 世纪80年代以来,随着现代分析、分离技术的发展【l】,人们才从根本上逐渐认识 到糖在生物体中复杂性和多样性。糖不仅仅是在生物体中作为能源(如淀粉和糖 原)或结构组分(如蛋白聚糖或纤维素),同时还作为信息分子参与到整个生命 活动中【21。已经有相当多的资料表明,糖及其复合物在整个生命过程中具有同蛋 白质和核酸一样的重要性。 1.1.1糖在细胞间生物信号的传递 细胞表面的糖复合物在细胞问的牛物信号传递起着重要的作用。这与糖复合 物(如糖脂、糖蛋白、蛋白聚糖等)的糖链结构息息相关,一般糖链由几十到上百 个糖残基构成。糖链的结构不仅与糖残基种类有关,还与糖苷键的种类(1,2.糖苷、 1,3.糖苷:1,4.糖苷)、糖苷键的构型有关。因而糖链能够携带巨大信息资源,使 得其在多细胞生物中发挥着重要的生理调节作用。 糖复合物是怎样在细胞间传递信号的呢?下面以免疫细胞.单核巨噬细胞受 细菌脂多糖激活过程为例,简要表明糖复合物在生物信号传递巾的作用。当细菌 与单核巨噬细胞接触时,细菌表面的脂多糖在结合蛋白质介导下,与单核巨噬细 胞表面的特异性受体(CDl4)结合,特异性受体使巨噬细胞膜表面内侧的蛋白质酪 氨酸激酶活化,同时引起级联放大效应,使巨噬细胞内一系列蛋白质级联磷酸化, 从而产生巨大的生理效应【3】【41。 浙江人学硕I:学位论文 ∈三魏。—◆糖链 一。.+糖链 H。二二乙≥≤立。H H。二吾产。H。。。 HO A血型决定族 B血型决定族 图1.1.血型决定族糖端基部分 1.1.3糖的药物化学 在1600多年以前,在埃及就有关于强心苷的使用记录;在我国中草药已有 几千年的历史,其中的一个重要成分就是糖类化合物。目前市场是关于糖类药物 就有500多个,而且其数日仍在不断的增长。糖类药物作为一类重要药物,其在 治疗癌症、免疫疾病等方面发挥了重要的作用。云芝多糖不仅具有抑制肿瘤的功 2 浙江人学硕_L学位论文 绪论 效还可以提高机体的免疫能力,该药在1981年在日本名列十大畅销药品第二位。 虽然人们对于糖类药物的使用已有几千年的历史,但是从分子水平上研究还是20 世纪90年代之后的事情。其中主要的困难在于糖的结构多样性、复杂性,从而 给结构的分析鉴定、糖复合物的合成等带来了巨大的挑战【7】【引。目前仍有几个瓶 颈在制约着糖类药物的发展19】: (1)如何快速、低成本的合成出结构清楚的寡糖以满足生物学的需要: (2)如何解决糖类药物存在的血液清除速度快,口服利用率差等问题: (3)建立有效的评估手段以证明糖类药物的安全有效性。 1.2糖的羟基保护及保护策略 在有机全合成中保护基和保护策略是很重要的一部分,而在糖化学中这更加 重要,这是由糖的结构特性决定的llo】【11】【12】。其中最关键的也是众多科研工作者正 在解决的问题就是区域选择性保护,其目的很简单:就是将不希望参与反应的功 能团转变为惰性基团而使待反应部位暴露出来。当然这还需要考虑其他问题,因 为在保护基引入的过程不仅仅是改变某功能团的反应活性,这必然会引起该分子 化学反应性的改变。这可能增强也可能减弱其反应性,还有可能保护基也参与到 反应中,从而对相应的结果产生影响。比如乙酰基保护的糖基给体活性就不如烷 基保护的糖基给体高。 糖的保护包括羟基的保护、氨基的保护和羧基的保护。在糖化学中经常碰到 的是羟基的保护,特别是区域选择性保护。文献报道已有大量的羟基保护基,而 且其数量还在不断增加。不同的保护基其化学反应性、稳定性、引入条件和脱除 条件等都不一样,因而可以因地制宜的选择合适的保护基以满足整个化学合成的 需要。通常在寡糖的合成中,根据保护基在整个合成中的存在于分子中的时间长 短分为永久性保护基和临时性保护基。永久性保护基从第一步引入,会一直存在 于整个合成步骤中直到最后脱除以获得寡糖目标分子;临时性保护基则在过程中 脱除以释放出相应的羟基(图1.2)。不同类型的保护基需要具备相应的条件:永 久性保护基需要满足易引入和脱除、不影响整个反应过程;而临时性保护基则需 要在引入到脱除这一段过程中保持稳定且不影响分子的化学反应性。对于一些比 较复杂的化合物通常在过程中需要引入不同性质的临时性保护基,从而可以满足 选择性的脱除某一个保护基,这需要根据保护基的化学性质选择性的使用。 浙江大学硕l:学位论文 蹴…∞蜷∞兰魄。P n l pp…啪upI∞ …爱temporary 电甲/粤啾。P 祜铤芦。2_‰∞ OP of Removal temporaryI protectinggroupl .OP /OP , lOP P~。P粤PO%竖&0P k-.。o.。P H豳o\/6曲州卸删∞ Pp三。董‘一0.-.oP H:蝣-OHOH、戡。H 1.2.1永久性保护基 在众多保护基中能够满足要求的相对较少,比较常用的有乙酰基、苯甲酰基、 苄基和缩醛类保护基。当然在合成过程中,也有使用三甲基硅基和甲基,但是这 两个都不满足相应的要求:三甲基硅基太不稳定而甲基又太稳定。 1.2.1.1酯类保护基 常用的酯类保护基有乙酰基和苯甲酰基,他们的引入和脱除条件比较相似。 一般采用他们的酸酐或者酰氯在碱性条件下引入,也有在酸性条件下引入,即以 酸酐形式高氯酸催化可以高产率的引入保护基(图1.3)。他们可以作为永久性保 护基主要是因为他们对酸非常稳定,但是只能在中等碱性环境下才保持稳定。酯 类保护基在使用过程中会存在迁移问题【”】,特别是在碱性条件下容易迁移转变为 化学性质相对更稳定的形式,比较常见的的是从直立键迁移到相邻的平伏键,或 者从4位迁移到6位。 酯类保护基在强碱性条件下非常不稳定,常使用甲醇钠的甲醇溶液作为脱保 4 浙江大学硕I:学位论文 绪论 护试剂,可以高收率的将相应的酯类保护基脱除。 OH ,OH ,OAc NaOMe/MeOH -H溅。oH 0H H舣OH。H竺Ac20篡/HClO卜镪瓷。觚4 OAc 图1.3.葡萄糖的全乙酰化及脱除 1.2.1.2醚类保护基 醚类保护基常指苄基醚,其化学稳定性非常高。苄基醚一般是在强碱性条件 下引入,即使用溴化苄和强碱氢化钠在极性非质子溶剂(DMF)中可以高产率的得 到目标产物(图1—4)。对于碱敏感的底物则使用A920和三氟甲基磺酸苄酯这种偏 中性的条件引入苄基,不过这种方法产率相对不是太高。 苄基醚不论在酸性还是碱性条件下都非常稳定,而且可以通过Pa/C选择性的 将其还原脱除,因而其作为一个比较理想的永久性保护基得到了广泛的应用。如 果底物中带有某些功能性基团则其可能使Pa失活,当然这时可以采用Birch还原 (Na/NH3)将苄基脱除【14】。 Oj H Oj Bn ,OH H池呲—BnBd—NaH/一DM卜F un OH OBn NNNH,(n 图1.4.葡萄糖的全苄基化及脱除 1.2.1.3缩醛类保护基 常用的缩醛类保护基有乙缩醛、苯亚甲缩醛和已亚丙缩醛。缩醛类保护基的 引入都比较类似,一般采用相应的醛或二甲氧缩醛的形式在酸催化下选择性的将 相邻的两个羟基保护【15】。苯亚甲缩醛也可以在碱性条件下引入,即采用二溴甲苯 在吡啶中回流f161。 缩醛类保护基的脱除一般采用70%乙酸水溶液同流或者采用90%三氟乙酸水 溶液在0C下水解(图1.5)。 缩醛类保护基能够得到广泛的应用主要是基于其区域选择性,从而可以将某 相邻的羟基选择性的同时保护,这在糖化学中特别是寡糖合成占有举足轻重的作 用。 浙江人学硕l:学位论文 OH /『tH+ 1.2.2临时性保护基 在众多保护基中,大多数都满足临时性保护基的特点,而且其数量还在不断 的增加。但是很多保护基的稳定性及其特点具有相似性,其中比较优秀的保护基 并不算太多。 1.2.2.1酯类保护基 临时性保护具有相对性,上文已经提到乙酰基可以作为永久性保护基,但是 当分子中有苯甲酰基时也可以作为临时性保护基,因为苯甲酰基的化学稳定更高 [171。如果分子中已经引入苄基,则苯甲酰基也可以作为临时性保护基,这是由于 苄基的稳定性更高,所以其他酯类保护基均可以作为临时性保护基【1引。比较常用 的酯类临时性保护基有Ac、Bz、CIAc、Lcv、Piv等(图1.6)。 氯乙酰基比较常用的脱除方法是使用硫脲或者乙酸肼,但是这两种物质都具 有致癌性,因而替代的脱保护试剂有含水吡啶和三乙烯二胺【19J。Lcv保护基可以 在比较温和的条件下肼解。Piv保护基具有较大的空间位阻,因而可以选择性的 保护伯羟基。 7科O吼盼一星囝c弧萨‰㈨丑》L一‰毙叱 图1-6常用临时性酯类保护基 1.2.2.2醚类保护基 通过H2还原脱除,但是不同保护基引入条件有显著的区别:烯丙基、苄基和对 甲氧苄基均需要在强碱性下引入;硅基和三苯甲基通常在弱碱性(吡啶)即可引入。 因而对于含有酯类保护基的底物可以在弱碱性条件下成功的引入硅基和三苯甲 基,而苄基和烯丙基使用常规方法势必使得酯类保护基脱除,因而需要使用特殊 6 浙江大学硕士学位论文 绪论 的方法引入。 醚类保护基一般都对强酸I生比较敏感,因而在糖基化时可能脱除。对甲氧苄 基通常可以通过氧化或酸性水解脱除。DDQ和CAN是非常理想的脱保护试剂。 烯丙基的脱除通常采用‘两步法’,即首先在威尔金森催化剂或者强碱条件 下转变为乙烯基醚,然后在路易斯酸催化下水解脱除。目前也有报道使用Sml2 将烯丙基选择性脱刚201。 硅基保护基种类比较多,常用的就TBDMS和TBDPS,这主要是由于这两个 相对更稳定(耐酸性强度较高)和较大的空间位阻。但是,在碱性条件下硅醚类保 护基也存在如酯类保护基一样的邻位迁移问题【2l】。硅醚类保护基均可以采用氟离 子将其选择性脱除,这是由于氟和硅之间可以形成很强的化学键。一般根据不同 的底物采用不同性质(酸性、中性和碱性)的氟离子盐。硅基的稳定性受其体积大 积越大却会使引入更困难。比如可以在弱碱性条件下高产率的得到全TMS保护 的葡萄糖,却只能得到不同取代数目的TBDMS保护的葡萄糖i221。 对于三苯甲基可以通过酸性水解将其脱除,其苯环上甲氧基数日越多酸敏感 性越强,因而寡糖合成过程中通常都是作为临时性保护基。 闩 闩 All=--CH2。CH_cH2 Bn2一CH2飞庐pMBn=--CH2飞矿OMe r¨UI 13 cH3cH3 TBDMS=一年卜午一CH3 TBDPS=--SIi--CI—CH3I PhCH3 CH3CH3 ◎ Ph Tr=一C—Ph MMTr=一车≮≯。Me一甲U洲e Ph ◎ 图1.7常用临时性醚类保护基 1.2.2.3缩醛类保护基 常用的临时性缩醛类保护基如图1.8所示。Bzd是常用的一种邻二醇保护基, 其稳定性较对甲氧苯亚甲基高(Bzd的耐酸性更好)【231。异亚丙基和前面两个可以 选择性的对顺式邻二醇羟基保护,而BDA则可以对反式邻二醇羟基保护,这在 糖化学合成中占有重要的地位。TIPDS也是常用的缩醛类保护基,主要是其可以 7 浙江大学硕:t学位论文 被氟离子选择性脱保护,从而成为上面几种保护基良好的补充。 二Ⅺ 二釉》毗二鬻 isopropylidene benzylidene(Bzd)p-methoxybenzylidene 嚣^OM√e 凄。警 butane-2,3-diacetal(BDA) 图1.8常用临时性缩醛类保护基 1.3糖的区域选择性保护策略 在寡糖合成中,为了得到某一位置的自由羟基常用的策略有两种:一是根据 保护基的自身的选择性将糖中某些羟基保护;一是先将糖的所有羟基保护起来, 然后通过保护基脱除的特异性在不同的条件下将某些保护基选择性脱除,从而释 放出某些部位的羟基。 1.3.1选择性保护 尽管糖化学已有100多年的历史,但是有效的区域选择性糖基化仍然是一项 富有挑战性的工作,因而在寡糖合成中区域选择性保护成为一个有效的解决方 法,到目前为止已经发展了很多有效的合成方法【241。 Ph.Ph /oXPh TrCI. 一H麟/OMe O’H /OH PYrid,.y H践龇 /辩 ’’口n 1—’-、/…~ 品pyr9;a凹me\H豳oMe 图1-9伯羟基的选择性保护 1.3.1.1根据羟基的反应活性 受空间立体效应的影响【251,糖中的不同位置的羟基其反应活性不同:伯位羟 基平伏位羟基直立位羟基。因而使用大位阻保护基可以选择性的将伯羟基保护 浙江人学硕士学位论文 绪论 (当异头位羟基被保护的情况下)(图1.9)。当然反应条件如果更剧烈则可能得到多 保护的混合物,这是我们不想得到的,这会增加相应的分离困难。选择性乙酰化 只有在比较温和的条件下才可以只将伯羟基保护,当然也可以使用酶催化选择性 乙酰化【261。缩醛类保护基是非常理想的一类区域选择性保护基(图1-10),可以选 择性的将2、3位,3、4位,4、6位的邻位羟基选择性的保护,特别需要提到的 的是BDA可以将反式的邻位羟基保护【271,这是对传统的缩醛保护基的一个补充。 一nU一\_] M吠MeH+.v泛 Ph 00 Ph《。:_l+飞躐Me 必.H+,MeOH H心: 一 o≥H e 图1.10缩醛的选择性保护 1.3.1.2甲锡烷基活化 甲锡烷基在糖的选择性保护策略是一种很有效的方法(图1.11)。锡与相邻的 羟基形成的复合物可以选择性的提高羟基的亲核性,从而得到区域选择性保护的 糖基【28】。锡与糖首先形成复合物,其结构非常复杂,到目前为止还不足很清楚。 比较常用的锡基配体是正丁基,其较大的立体效应可以有效的提高选择性。然后 将亲电试剂加入,一般在100℃左右反应数小时或者数天,常用的溶剂有甲苯、 苯、DMF等。 该方法的选择性与甲锡烷基的种类关系不是太大,主要与羟基的种类有关, 在顺式邻二醇中伯位和平伏键位的活性更高。选择性还与底物的构型、是否带有 保护基以及保护基的种类和添加物等有关【29l。当底物带有硫苷时会给区域选择性 带来较大的影响。 9 浙江大学硕十学位论文 1.3.1.3相转移催化剂 该方法包括两相(有机相和水相),水相为碱性而有机相含有相应的亲电试剂, 根据底物反应前后在两相中的分配系数不同从而将其阻断在单保护阶段。详细的 机理就是底物先在水相中由碱脱去质子,在相转移催化剂(一般为四丁基胺盐)作 用下与有机相中的亲电试剂接触形成相应的化学键,形成之后将改变原底物的亲 油性,增大其在有机相中的溶解性,从而阻断了进一步的反应。当然如果使用强 碱或者增大水相的体积可以得到相应的双保护的产物。比较典型的反应条件是回 流数天。 由于碱的参与,因此选择性与羟基的酸性大小有关。一般伯羟基的反应活性 最高,其次是2位羟基(其酸性受环中氧原子的吸电子作用)。该方法主要形成 醚类保护基,因为在碱性条件下酯类保护基可能发生水解。但是有一类保护基(对 甲基苯磺酸酯基)(图1.12)其反应活性非常高,因而可以在常温下快速高效的得到 相应的产物【30】。 1)Bu2SnO 2)TBDMSCI. H e 1)Bu2SnO H 2)AIIBr.TBAB. 略鳝. toluene 陋鼯 祭HOlo 热。。旭。 詈 品忒坶 卧佩。 ————————●’工o^、…、… 异龇sEt 兰掣h戳汨 2)BnBr,CsF 。bH 图1.1l甲锡烷基活化选择性保护 lO 浙江大学硕士学位论文 绪论 NaOH(5%,aq.) Bn魃呲 Bn甄呲 OBn QHS04.BnBr, OBn CH2C12。reflux NaOH(5%。aq.) QHS04.BnBr. CH2C12,reflux H03’∑,OMe—————。 肖o∑=::迭, e 酥o∑=.王一oMe。 、OH 一。 HC洲s曼’8幅^HO%reflux0弋2… 50% IC,. 2。…繇二。” H03—■∑,OMe———’1≮03=二-迭,oMe。肖o∑=::迭, e …。 、OH 洲黑J蚓’CI’.rt 3弋1%OH‘ 2HCsT—O%155… 1.3.1.4缩醛的还原 上面已经提到缩醛保护基可以选择性的保护邻位羟基。当缩醛被还原释放出 其中的一个羟基,这在寡糖的合成提供了一种非常有效的方法【3¨。常用的策略是 用富氢试剂和路易斯酸(或者质子酸)在二氯甲烷、甲苯、THF或DMF等溶剂中 将缩醛选择性的还原。图1.13列出了4,6.或2,3.苯亚甲缩醛保护基在不同条件下 的选择性还原,从而可以选择性的得到2位、3位、4位或6位自由羟基的葡萄 糖苷衍生物。 1.3.2选择性脱保护 选择性脱保护顾名思义是先将所有羟基保护之后,然后根据不同位置的化学 反应活性不同选择性将其脱除。比较常用的有酶催化方法和化学方法。 1.3.2.1酶催化方法 下面以酯基在脂肪酶的作用下选择性脱除为例作简要的介绍。 1987年,AlexanderM.Klibanovl321等人报道使用Candida cylindracea脂肪酶 可以选择性的将C·6位丁酰基脱除(图l一14),使用干燥的有机溶剂,表现出很好 的区域选择性。 浙江大学硕十学位论文 MeO 萝 盟 二高葙叭pM Me3SiCI MeCN OMe OMe LiAIH41AICl3 BnO 。。。。。。’。。1。。。。。。。。。。。。’。。。。。。‘。。。。。’。’—‘’BnO or NaCHBH3/HCI Ph 图1.13苯亚甲缩醛的选择性还原 表1.1不同的反应条件对产物的影响 12 浙江大学硕士学位论文 绪论 —————————’ 几V^、一一一、 OH }一薄,. uW 85%jV0 Candida 图l一14 cylindracea脂肪酶选择性脱丁酰基 2002年,MarcoTerrenil33】报道了使用Candida 选择性脱除(图1.15)。利用酶的特异性,从而避免化学方法繁琐的步骤,高效快 捷同时环境友好。基本步骤是先将酯酶固定在琼脂上,控制各反应参数确定最优 反应条件,因为酶只有在合适的条件下才可以达到最高催化效率。酶丰要受温度、 酸碱度、反应时间的影响(如表1.1所示),不同的条件可以得到不同的反应产物。 Lipase 1c H 图1.15脂肪酶选择性脱除乙酰基 H esterasefrom rabbit serun(ERS) e \OlI H H —C—C~=Piv P P 图1.16 ERS酯酶区域选择性脱除C.6位特戊酰基 Tomi6[341f35lf361等人发现使用esterasefromrabbit Srdjanka serum(ERS)酯酶可以 13 浙江人学硕l:学位论文 选择性的将C.6位特戊酰基脱除。上面提到的乙酰基和丁酰基均为链状酯类保护 基,而支化的特戊酰基也可以选择性的被水解,虽然收率不是非常的理想(图 l-16)。 1.3.2.2化学方法 化学方法主要受位阻效应和电子效应的影响,常用的有乙酰解、肼解、酸解 等。乙酰解根据不同位置取代基的反应速率不同,一般伯位的速率较大,可以选 择性的先被乙酰化,然后再在碱性的条件下将其脱除。肼解和酸解主要受电子效 应的影响,一般异头位保护基首先被脱除。 2005年,Jacquelyn gP-120时使用的关键步骤就是将全苄基化的甘露糖营在酸性的乙酸酐作用下将 C一6和C.1位乙酰化,然后将C.1位的乙酰基官能化后在醇钠的甲醇溶液中将C.6 位乙酰基脱除,关键步骤如图1.17所示。 H2S04 B Ac20/HOAc 簖 ———--—● lh.92% S一e OAc BF3.EtO PhOH,rt 3●●●lJ CH2C12 OAc NaOMe B B MeOH,rt,96% 5 OPh 4 OPh 图1.17 gP一120糖中间体合成 201 1年,Marie Lopez[38】等人在合成具有酶(Ca—bonic觚hydr_舔es)抑制剂的氨 基磺酸盐时,需要将葡萄糖的C.6位羟基磺酸化。其合成策略是首先将C.6位羟 基用大体积保护基占位,然后将其他羟基有酯类保护基保护后再选择性的将六位 保护基脱除,步骤如图1.18。 14 浙江大学硕l:学位论文 绪论 /OH (1)Ph3CCI。 /OTr Ho崤oH弋三再云石百Roj-忡oR可鬲石丙_矿 H2舌]:兰;蚤。H_豢R呈觑OR。R{衾器 1 R=Ac 4R=Ac 2R=COEt 5R=COEt (1)HCOzH。 3R=COPr 6R=COPr CIS02NCO.00C 丛皇Q丛鱼。 , ·————————————————·———·--—·—’ from MeOH,rt (2)CIS02NH2 (d),DMA,00C 7R=Ac 8R=COEt 9R=COPr 图l—18 201 1年,Maria I.Montancz[391等人在作为生物传感器的纤维素表面进行化学 修饰时,末端采用糖基化策略接上甘露糖基。首先用乙酸酐在DMAP的吡啶溶液 中将甘露糖全乙酰化,然后使用苄胺在THF的溶液中将异头位的乙酰基选择性的 脱除,接着在一位羟基上三氯乙腈酸酯化后进行糖基化反应接上炔丙醇,步骤如 图1.19所示。 Ac20 CCl3CN BnNH2 H是滞 旦丛△£. DBU H昌拙 pyr THF H 图1.19D.甘露糖的1位炔丙醇化 O NH2 NH2 TMDO DMTCI.Et3N Ac20.Py —-—————————●● DMAP.Py.24h 83% 11 O 12 NH2 ——。—·——--———●■ HC02H,18h—o∥№ quantitative AcOOAc 13 14 图1.20核苷前体的合成 15 浙江大学硕士学位论文 Tatiana 核苷时,为了得到只有伯位羟基的核苷亲核前体,首先使用DMTCI在碱性条件 下将伯羟基保护,然后将其他位羟基用乙酰基保护后再使用乙酸将DMT保护基 脱除,从而得到关键中间体14,如图1.20所示。 Yao Qin[41】等人对胆l古J醇进行糖基化后作为药物载体可以有效的将药物传送 到脑部细胞,从而克服了传统方法的不足,同时其对细胞的毒副作用也明显的低 于传统方法。目标分子(18)如图1.2l所示,其双功能性质使其一端可以穿过细胞 膜,而糖基化的一端则裸露与细胞外面可以被GLUTl特异性的识别。18的合成 路线位自由羟基的葡萄糖,首先将葡萄糖全TMS保护, 然后在乙酸的甲醇/丙酮溶液中选择性的将C.6位TMS脱除,随后在酯化、水解 得到目标分子18。 。HT—MSCI,HMDS。 ”…”””’”。 H魂HO oH T慧培…iAcOH,a耐cetone禚漆。ⅧsOTMS 15 …’o。1盎趼Ms 19 图1.2lL的合成路线硅醚保护基的选择性脱保护 在有机合成中,经常需要对活性官能团保护,而对羟基的保护则足一个普遍 且重要的问题。如前所述,对羟基的保护一般是成酯或醚。1972年,Coreyl421首 次报道醇羟基的有效硅烷化方法和除去硅烷类保护基团的有效试齐U(Et4NF),从此 以后硅烷类保护基团被广泛的用来保护羟基,几乎取代了其他类型保护基团。在 近30多年,硅醚保护剂成为发展最快的一种保护试剂。硅醚保护基的引入和脱 除条件温和,对底物的毒性小,而且脱保护速率受硅原子上取代烷基的大小影响, 因而在引入和脱保护时可以有效的设计。不同的催化剂对不同的硅醚保护基也有 选择性。在有机合成上经常将这两者结合起来,特别是对于复杂化合物的合成, 硅醚保护基相对于其他保护基具有更广阔的应用前景。常用的硅醚类类保护基如 16 浙江大学硕I:学位论文 绪论 \I/ \ Ve Me \ 甲h \ 一Si- Me—Si— 、一O—Si一 斗Si一 /^e Me / 吉h /^e DEPIS DMPS DPIPS DTBMS DMIPS Ph 、 Ph 、 Ph tBu、!Bu 、 Me /Si\ Me—S卜一——一Si— —∑一Si一 —≥一§i一 7 Ph Ph /6Me /山e DTBS MDPS TBDPS TBMPS TBS Me ‘Pr\Si,O、sp Me—Si— ipr/、 ,ipr 忖}Et} Me EIPDS TIPS ”uS 图l一22硅醚保护基 1.4.1硅醚保护基的稳定性及脱保护的影响因素 用硅烷来保护羟基,除了硅醚键易于形成,在特定的条件下可以发生水解断 裂外,对于有机锂、格式试剂和一些氧化剂、还原剂等,保护基团都可以稳定的 存在,不会脱掉;在弱酸或弱碱条件下也是稳定的。 硅醚保护基的化学稳定性同时受立体效应和电予效应的影响【431。在酸性条件 下,增加硅醚保护基的体积和底物上有吸电子基团时有利于硅醚保护基的稳定, 而且电负性的影响效果远大于空间效应;在碱性条件下,增加硅醚保护基的体积 和底物上有供电子基团时有利于硅醚保护基的稳定。底物在空间的几何构型也对 硅醚保护基稳定性有影响。 Dietze[删给出了硅醚保护基在酸性条件下的脱除机理,一般硅原子上取代基 的不同会对保护基的化学反应性有很大的影响145】【461。特别是对于硅醚保护基的脱 除,其在不同环境下的稳定性直接受硅原子上取代基的大小影响。 在酸性条件下硅醚保护基的稳定性顺序如下: TDSTIPSTBDPSDTBMS。 如果同一种保护基被用于保护不同种类的羟基,空间位阻较大的水解速率小 于空间位阻小的,即有如下规律: Io-OSiR320-OSiRl30-OSiR3 17 浙江人学硕,l:学位论文 在碱性条件下硅醚保护基的稳定性顺序如下: TBSTDSTIPSDTBMS。 在有机合成中可以利用不同硅醚保护基在不同条件下的稳定性可以选择性 的将其脱除。从上面可以看到,TMS保护基在酸性条件是最不稳定的,但是在碱 性条件下其稳定性却有一定的提高。 1.4.2在酸性条件下的选择性脱保护 取代基的立体效应和电子效应的差异使得硅醚的水解速率不同,为其选择性 脱除保护基提供一定的基础。 1 的作用下将伯羟基保护后得到化合物20,然后格式反应引入烯丙基,接着将烯丙 基氧化为伯醇并将其用TBS选择性的保护,以使后面的氧化反应顺利进行。然后 置的TBS和TBDPS保护基,由于TBS具有较小的位阻,因而脱除速率高于 TBDPS。 (1)allylMgBr.Et20 TMSO (2)BH3·DMS.Et20; (1)aF3(g),CH2C12 EtOH,NaOH.H202 —780C.3h ·—

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